Especialistas del CONICET sintetizaron moléculas que, en ensayos in vitro, lograron inhibir una proteína que reduce la efectividad de tratamientos contra el cáncer.
La quimioterapia es un tratamiento muy poderoso contra diversos tipos de cáncer. Sin embargo, su eficacia se reduce en aquellos pacientes que desarrollan resistencia a multidrogas (MDR, por sus siglas en inglés). Entre otras causas, se conoce que la MDR está asociada al aumento de una proteína denominada glicoproteína de permeabilidad (P-gp). Recientemente, un estudio liderado por especialistas del CONICET desarrolló compuestos obtenidos de una planta nativa que inhiben la actividad de la P-gp en células de leucemia mieloide crónica resistentes, por lo que podrían incrementar la efectividad de las drogas oncológicas. El estudio fue publicado en Scientific Reports.
“La P-gp es una proteína de transporte presente en la membrana de varias células y su función es defender al organismo de compuestos indeseados o tóxicos. Cuando una célula tumoral es tratada con una terapia farmacológica, la cantidad de esta proteína aumenta. Es decir, el tratamiento estimula su sobreexpresión. La P-gp funciona como una bomba que expulsa el fármaco administrado al exterior de la célula, por lo que este no puede alcanzar su blanco biológico y por lo tanto la terapia falla. La resistencia a multidrogas no sólo afecta la eficacia de la quimioterapia, sino también de las terapias antifúngicas y antibióticas”, explica Cecilia Carpinella, investigadora del CONICET en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC) y una de las autoras correspondientes del estudio.
“En la actualidad no se cuenta con ningún inhibidor de P-gp a nivel comercial, debido a que la mayoría de los candidatos fallaron en distintas fases de los ensayos clínicos. Por eso es necesario continuar con la búsqueda de nuevos fármacos seguros y eficaces para revertir la resistencia a multidrogas”, apunta Jerónimo Laiolo, becario posdoctoral del CONICET y primer autor del artículo.
En un trabajo previo, los especialistas reportaron que un compuesto extraído de la enredadera sudamericana Ligaria cuneifolia –conocida popularmente como “liga roja”- tenía actividad moduladora de la bomba P-gp. A partir de esa molécula, llamada betulina, diseñaron y sintetizaron dieciocho nuevos compuestos en conjunto con colaboradores de la Universidad de Patras, Grecia.
“Los derivados sintéticos se obtienen a través de estudios racionales y ayudados por simulaciones computacionales. Las moléculas obtenidas vuelven al laboratorio, donde, tras evaluar su actividad, se realiza un análisis de relación estructura-actividad que nos indica cuáles son los grupos químicos que mejoran o disminuyen el efecto farmacológico, en vistas a desarrollar nuevas librerías de compuestos”, añade Carpinella.
A continuación, evaluaron la capacidad de estos dieciocho derivados para inhibir la proteína P-gp mediante ensayos con células resistentes de leucemia mieloide crónica. De ese modo, identificaron los dos candidatos con la mayor potencia y la menor toxicidad.
Además, determinaron que la acción de estos compuestos posibilita una acumulación significativa de doxorrubicina, fármaco ampliamente utilizado en la quimioterapia, en el interior de las células. Gracias a esto, la droga consigue llegar al núcleo e inducir la muerte de la célula cancerosa. “La valiosa información que aportamos sobre la estructura-actividad de estos fármacos puede sentar bases para el diseño de nuevos inhibidores de P-gp que ayuden a superar la resistencia a la quimioterapia y mejoren la eficacia del tratamiento del cáncer”, destaca Laiolo.
Dos décadas de investigación en compuestos naturales con actividad farmacológica e insecticida
De acuerdo con Carpinella: “Una gran cantidad de los compuestos que hoy se utilizan en las terapias clínicas provienen de las plantas, ya sea tal como estas los producen o siendo utilizados como plataforma estructural para la síntesis de derivados. Sin embargo, se estima que sólo el 1 por ciento de las casi 10 mil especies de plantas vasculares de Argentina ha sido evaluado desde el punto de vista farmacológico”.
Contra estas estadísticas, el Laboratorio de Química Fina y Productos Naturales trabaja en la búsqueda de compuestos bioactivos a partir de plantas, en su mayoría nativas de Argentina. Fue establecido en el año 2005 en el Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sánchez Labrador S.J. (IRNASUS, CONICET-UCC) y, desde 2023, funciona en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC). Conformado por 15 integrantes, el Laboratorio desarrolla una diversidad de líneas de investigación en forma articulada bajo la coordinación de Cecilia Carpinella, además de Macarena Funes Chabán, Mariana Belén Joray y Adela María Luján.
“Actualmente evaluamos la bioactividad de unas 160 plantas. Las especies que seleccionamos para investigar son aquellas que tienen la menor información acerca de su perfil fitoquímico y/o de su actividad farmacológica. Una vez que las plantas son colectadas en el campo e identificadas por un botánico, ingresan al laboratorio para obtener sus extractos y evaluar su actividad antibacteriana, antitumoral, antiviral, moduladora de la angiogénesis, inhibidora de bombas de resistencia a multidrogas en células de cáncer o microorganismos, y/o inhibidora de enzimas asociadas a patologías o a procesos indeseados en el área cosmética”, explica la experta en productos naturales.
A partir de la información obtenida, escogen los extractos más potentes y los someten a un análisis para obtener los principios responsables del efecto detectado. Una vez que revelan su estructura química, estudian la actividad del compuesto en forma individual y su mecanismo de acción. Este compuesto es la base estructural para obtener derivados sintéticos con mayor efectividad o mejor biodisponibilidad.
“En algunas oportunidades hemos identificado compuestos con estructuras químicas nuevas y, en otras, obtenemos compuestos con estructuras conocidas a los cuales les encontramos una nueva acción farmacológica. Un ejemplo es el meliartenin, un compuesto insecticida que obtuvimos del extracto del paraíso. En su momento, se encontró que este extracto tenía muy buena actividad repelente y larvicida contra el Aedes aegypti y, además, comprobamos su efecto contra piojos y liendres. Más recientemente, determinamos que el meliartenin es citotóxico, aunque el extracto no lo sea. Del extracto del paraíso también se identificó un compuesto inhibidor de P-gp. Es muy interesante que la misma planta tenga la capacidad de sintetizar un compuesto citotóxico y a la vez un inhibidor de la bomba P-gp”, acota Carpinella.
Desde un enfoque de economía circular, la investigadora reconoce la potencialidad de aprovechar los frutos y hojas del paraíso para elaborar productos insecticidas y compuestos de uso farmacológico, considerando que su madera es explotada para la fabricación de muebles.
“La ciencia es silenciosa. No todo lo que investigamos llega inmediatamente al mercado; pero cuando algo llega a ser transferido con éxito, es gracias a los aportes previos de muchas investigaciones científicas que contribuyen a solucionar problemáticas regionales y globales”, concluye la científica.
